從輝瑞獲批的藥物來看小分子創(chuàng)新藥研發(fā)
創(chuàng)新藥研發(fā)是藥企的兵家必爭之地，輝瑞近十年獲批上市的小分子創(chuàng)新藥，展現(xiàn)了其在多個疾病領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)地位。以下為輝瑞獲批藥物的概覽，供藥物研發(fā)人員參考借鑒。阿昔替尼是多靶點酪氨酸激酶抑制劑，用于治療腎細(xì)胞癌，相比Sorafenib，Axitinib能顯著提高患者無進(jìn)展生存期，是一款療效更好、安全性更高的藥物。
輝瑞CEO表示，期待該藥物能夠改善患者的生活質(zhì)量，這也體現(xiàn)了公司以患者為中心的研發(fā)理念。對公司未來發(fā)展的影響：abrocitinib的批準(zhǔn)標(biāo)志著輝瑞在AD治療領(lǐng)域的突破，為公司未來的發(fā)展增添了動力。這一事件不僅增強了輝瑞在皮膚病治療領(lǐng)域的競爭力，還為公司探索更多創(chuàng)新藥物提供了信心和動力。
輝瑞公司宣布，中國國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了貝博薩（注射用奧加伊妥珠單抗）用于治療復(fù)發(fā)性或難治性前體B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞性白血?。≧/R B-ALL）的成年患者。這是全球首個獲得批準(zhǔn)用于治療R/R B-ALL的抗體偶聯(lián)藥物（antibody-drug conjugate， ADC）。
...兩次版Danuglipron進(jìn)入III期臨床,淺談小分子GLP-1藥物的研發(fā)...
1、輝瑞宣布中止推進(jìn)Danuglipron（PF-06882961，簡稱“D藥”）進(jìn)入III期臨床研究，其IIb期研究顯示每日兩次口服D藥在26周內(nèi)顯著減少受試者體重，但停藥率高達(dá)50%。
2、Danuglipron是輝瑞公司原研的一款靶向GLP-1R的小分子激動劑，旨在將血糖保持在健康水平，通過增加胰島素釋放量和降低胰高血糖素釋放量發(fā)揮作用，還能減緩食物消化速度，增加飽腹感。在競爭激烈的GLP-1R激動劑領(lǐng)域，Danuglipron的減重效果不如禮來的分子。
3、盡管解決安全性問題對于danuglipron改良版至關(guān)重要，市場能否給予足夠機會仍需觀察。目前，全球唯一上市的口服GLP-1RA為司美格魯肽口服版Rybelsus，而禮來的小分子GLP-1R激動劑Orforglipron緊隨其后，同樣為每日一次口服片劑，且已進(jìn)入III期階段。
【科普】新藥從研發(fā)到上市必經(jīng)流程
近年來，我國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)蓬勃發(fā)展，新藥研發(fā)日新月異。本文梳理了新藥研發(fā)的基本流程，包括從新藥發(fā)現(xiàn)到上市的全過程?，F(xiàn)代藥物概念不僅限于小分子化合物，還包括多肽、蛋白質(zhì)、抗體、寡核苷酸、小分子-抗體復(fù)合物以及疫苗。以下以傳統(tǒng)小分子化合物藥為例，概述新藥（主要為創(chuàng)新藥1類）的研發(fā)流程。
生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制等信息。這一階段的目的是證明新藥的安全性、有效性和質(zhì)量可控性。 上市后研究階段：新藥上市后，需要持續(xù)監(jiān)測其療效和安全性。長期觀察和評估臨床實際使用中的新藥表現(xiàn)，以及時識別并處理潛在的問題。整個新藥研發(fā)過程要求嚴(yán)格、系統(tǒng)地評估新藥，確保其在上市前后的安全性和有效性。
創(chuàng)新藥物研發(fā)流程詳解 創(chuàng)新藥物，憑借自主知識產(chǎn)權(quán)，以新穎化學(xué)結(jié)構(gòu)或獨特治療方式區(qū)別于仿制藥。然而，高額收益背后是長達(dá)8-10年研發(fā)周期的挑戰(zhàn)。安全性和有效性是篩選候選藥物的關(guān)鍵標(biāo)準(zhǔn)，貫穿整個流程，從立項到上市，期間涉及藥物發(fā)現(xiàn)、臨床前研究、臨床試驗申請以及后期的臨床監(jiān)測和申請審批。
創(chuàng)新藥物研發(fā)周期長，通常需要8-10年時間，這一階段涉及從項目立項到新藥上市的整個過程。 安全性和有效性是評估藥物的關(guān)鍵，它們是貫穿整個研發(fā)流程的核心標(biāo)準(zhǔn)。 研發(fā)流程大致可以分為六個主要階段：- 藥物發(fā)現(xiàn)及前期研究：包括靶標(biāo)確定、化合物篩選，并進(jìn)入臨床前研究階段。
創(chuàng)新藥研發(fā)全流程主要包括以下六個階段：藥物發(fā)現(xiàn)及前期研究：靶標(biāo)確定：確定藥物作用的目標(biāo)生物分子或信號通路?；衔锖Y選：通過高通量篩選等技術(shù)，從大量化合物中篩選出具有潛在活性的候選藥物。臨床前研究準(zhǔn)備：對篩選出的候選藥物進(jìn)行初步評估和優(yōu)化，為后續(xù)研究奠定基礎(chǔ)。
FDA官網(wǎng)也提供了關(guān)于NDA的詳細(xì)信息。為解決NDA申報前存在的關(guān)鍵技術(shù)問題，可在進(jìn)行Pre-NDA會議前充分準(zhǔn)備資料和研究數(shù)據(jù)。BLA（Biologic License Application）是生物制品許可申請，適用于大部分生物醫(yī)藥制品。區(qū)別于NDA主要適用于化學(xué)藥品。綜上，IND、NDA和ANDA是新藥從研發(fā)到上市的關(guān)鍵審批流程。
小分子藥物的重要增長點——PROTAC
分子膠與PROTAC存在結(jié)構(gòu)、作用機制以及應(yīng)用結(jié)果上的差異。分子膠體積較小，通常符合Lipinski五規(guī)則，具有更好的藥理學(xué)性質(zhì)，而PROTAC則是雙功能小分子化合物，具有更精確的設(shè)計。分子膠通常通過改變蛋白質(zhì)的構(gòu)象或穩(wěn)定性來影響其功能，而PROTAC則是通過將目標(biāo)蛋白質(zhì)定向降解來實現(xiàn)這一目的。
Linker的選擇對PROTAC藥物的活性至關(guān)重要，盡管沒有通用的設(shè)計規(guī)則，研究者正在通過實驗探索其長度和分子結(jié)構(gòu)對藥物活性的影響。與傳統(tǒng)小分子藥物相比，PROTAC的優(yōu)勢包括無需嚴(yán)格遵循Lipinski法則、能降解更多蛋白靶點、對藥物濃度要求較低以及具有更好的抗耐藥性。
ATTEC通過直接與自噬蛋白LC3相互作用，實現(xiàn)靶蛋白與LC3的捆綁，隨后LC3誘導(dǎo)自噬泡包裹靶蛋白，形成自噬小體，最終實現(xiàn)降解。這些技術(shù)在蛋白降解領(lǐng)域展現(xiàn)出廣闊的應(yīng)用前景，有望為更多First-in-class藥物的研發(fā)開辟道路。目前，蛋白降解療法已成為醫(yī)藥企業(yè)關(guān)注的重點，尤其是分子膠和PROTAC技術(shù)的發(fā)展迅速。
年HESI機構(gòu)討論了PROTAC的安全性，強調(diào)了脫靶蛋白降解、代謝特征、種屬選擇的重要性。深入研究PROTAC代謝產(chǎn)物是關(guān)鍵，它影響藥物分布、安全性評估與毒理學(xué)。本文從結(jié)構(gòu)出發(fā)，探討PROTAC的代謝特征，為合理研究策略提供基礎(chǔ)，并為設(shè)計具有優(yōu)良藥代動力學(xué)的PROTAC分子和新藥開發(fā)提供指導(dǎo)。
Arvinas， Inc.：蛋白質(zhì)降解領(lǐng)域的創(chuàng)新者 Arvinas，這家位于美國康涅狄格州的生物技術(shù)公司，憑借其獨特的靶向蛋白質(zhì)降解嵌合體（PROTAC）技術(shù)，在全球范圍內(nèi)開創(chuàng)了藥物研發(fā)的新篇章。2018年，Arvinas成功將首個PROTAC藥物推向臨床階段，這一技術(shù)解決了傳統(tǒng)小分子療法難以觸及的“不可靶向”蛋白質(zhì)問題。
Protac技術(shù)的原理是利用利用一種特殊的蛋白質(zhì)——PROTAC，來實現(xiàn)分子水平上的蛋白質(zhì)調(diào)控。具體來說，Protac分為兩部分，一部分是能夠結(jié)合目標(biāo)蛋白的小分子配體，另一部分是能夠結(jié)合泛素酶的E3配體。兩部分結(jié)合在一起后，E3配體會將目標(biāo)蛋白泛素化，將其標(biāo)記為需要降解的蛋白。